ماهي الادلة العلمية على كون معظم جينوم الانسان خردة؟
وهل اعتباره مجرد خردة ناتج عن جهلنا بوظائفه ؟
- الحمولة او العبئ الجيني
بين مرحلة انتاج خلايا الحيوانات المنوية عند الذكر وإنتاج البويضة عند الانثى ومرحلة تكون الزيغوت )التي ينشأ منها الجنين) يكتسب كل مولود ما بين 70 و 150 طفرة جديدة لم تكن موجودة عند أبويه [1]، وسبب اختلاف عدد الطفرات هو نتاج الاختلافات الكبيرة التي يحصل عليها العلماء عند حسابهم لمعدل الطفرات عند الانسان، وتتراوح الحسابات بين 1.0 طفرة لكل 100 مليون قاعدة و 2.5 طفرة لكل 100 مليون قاعدة. وعدد الطفرات الضارة الجديدة التي يمكن لنوعنا الانسان العاقل ان يكتسبها دون ان يختل التوازن بين معدلها وقدرة الانتخاب الطبيعي على إزالتها من داخل المجموعة السكانية يتراوح بين 0.99 [2] وحوالي 2.2 طفرة لكل جيل [1].
كان من المعروف منذ خمسينات القرن الماضي ان عدد الطفرات الجديدة التي يكتسبها كل مولود جديد (من الناحية الاحصائية) كبير جدا جدا مقارنة بعدد الطفرات الضارة اللازمة لبقاء النوع على قيد الحياة، فكلما تراكمت الطفرات في المجموعة السكانية بشكل اكبر كلما أدت بها الى الانهيار والى الانقراض. وذلك بسبب اختلال التوازن الحاصل بين قدرة الانتخاب الطبيعي على إزالة الطفرات الضارة من داخل المجموعة ومعدل حدوثها [3]. ماذا يعني ذلك؟ اذا حدثت 150 طفرة في الجينوم و 2.2 منها فقط مضرة، فذلك يعني ان تأثير باقي الطفرات محايد. ما يدل على ان مناطق الجينوم التي حدثت فيها هذه الطفرات مجرد خردة لا تأثير له على صلاحية الكائن الحي. يعني ببساطة لو كان كل جينوم الانسان وظيفي 100% فسوف يتم تدميره بفعل هذا الكم الهائل من الطفرات. ولكن لكون نسبة قليلة منه فقط وظيفية فان اغلب الطفرات محايدة.
يمكن للمجموعة السكانية ان تبقى في توازن (بين الطفرات الضارة الكثيرة والانتخاب الطبيعي) في حالة واحدة، وهو زيادة عدد الأبناء لكل فرد داخل المجموعة. فوجود عدد كبير من الأبناء للفرد الواحد يمكن ان يجعل بعضهم (من الناحية الإحصائية) يكتسب طفرات ضارة قليلة فيبقى على قيد الحياة، بينما يكتسب الأبناء الآخرين النسبة الكبرى من الطفرات الضارة فيموتون. قام دان غراور عام 2017 بحساب عدد الأبناء الذين يجب على الفرد الواحد من الانسان العاقل ان ينجبهم وعلاقة ذلك بنسبة الطفرات الضارة لكل جيل وكذا نسبة الجينوم الوظيفي في كل حالة من الحالات، وكانت نتائجه كالاتي [4].
توصل غراور Graur الى انه لو افترضنا ان الجينوم وظيفي 100% في ظل معدل طفرات ضارة يتراوح بين ادنى قيمة ممكنة لها 4*10^-10 واعلى قيمة ممكنة لها 1.0*10^-8 فان عدد الافراد الذين يجب عى كل فرد ان ينجبهم هو رقم خيالي، بالنسبة لأدنى قيمة للطفرات الضارة في ظل جينوم وظيفي 100% يجب على الفرد الواحد ان يخلف 136 طفلا، ما يعني 272 طفلا لكل زوجين. أما بالنسبة الأعلى قيمة للطفرات الضارة في ظل جينوم وظيفي 100% فيجب على الفرد الواحد ان ينجب 2.3 مضروبة في 10 أس 53. وهذا يعني ببساطة استحالة كون الجينوم وظيفي 100% لأننا ببساطة لا نرى أناسا يلدون هذا الكم الخرافي من الأبناء.
على مر التاريخ منذ اول ظهور للإنسان العاقل قبل 315 الف سنة تراوح مستوى الخصوبة الاحلالية replacement level fertility بين 1.05 و 1.75 طفل لكل فرد. وبناء على ذلك فان نسبة الجينوم الوظيفي عند الانسان العاقل في دراسة Graur لا تتجاوز 15% كاكبر تقدير في ظل ادنى معدل للطفرات الضارة، اما في حالة كان معدل الطفرات الضارة يساوي او اكبر من 5*10^-10 والذي لا يزال في ادنى المستويات فان نسبة الجينوم الوظيفي لا تتجاوز 10% كاكبر تقدير. ما يعني ان اكثر من 90% من جينوم الانسان خردة بدون وظيفة.
- مفارقة القيمة سي C-value paradox
ﻋﻧد دراﺳﺔ ﺟﯾﻧوم اﻟﻛﺎﺋﻧﺎت اﻟﺣﯾﺔ ﻓﺈن اﻟﻌﻠﻣﺎء داﺋﻣﺎ ﻣﺎ ﯾﺻﺎدﻓون ﻣﻔﺎرﻗﺔ ﺗدﻋﻰ ﺑﻣﻔﺎرﻗﺔ ﻗﯾﻣﺔ ﺳﻲ C Value Paradox، وھﻲ ﻧﺗﯾﺟﺔ ﻟﻌدم ﺗواﻓق ﺣﺟم اﻟﺟﯾﻧوم وﻣﺣﺗواه ﻣﻊ اﻟﻛﻣﯾﺔ اﻟﻣﻔﺗرﺿﺔ ﻟﻠﻣﻌﻠوﻣﺎت اﻟﺟﯾﻧﯾﺔ اﻟﺗﻲ ﯾﺣﺗﺎجها اﻟﻛﺎﺋن اﻟﺣﻲ، ﺑﺗﻌﺑﯾر أﺑﺳط. ﻓﺈن اﻟﻌﻠﻣﺎء داﺋﻣﺎ ﻣﺎ ﯾﺻﺎدﻓون ﻛﺎﺋﻧﺎت أﻗل ﺗﻌﻘﯾدا ﺗﺣﻣل ﺣﺟم ﺟﯾﻧوم أﻛﺑر ﺑﻛﺛﯾر ﻣن ﻛﺎﺋﻧﺎت أﻛﺛر ﺗﻌﻘﯾد ﻣنها. وﻟﻛن ﻛﯾف ﻧﻘﯾس ﻣدى ﺗﻌﻘﯾد اﻟﻛﺎﺋن؟ أو ﻛﻣﯾﺔ اﻟﻣﻌﻠوﻣﺎت اﻟﺟﯾﻧﯾﺔ اﻟﺗﻲ ﯾﺣﺗﺎجها؟
أﺑﺳط طرﯾﻘﺔ ﯾﻣﻛن اﻋﺗﻣﺎدھﺎ ﻟﻘﯾﺎس مدى ﺗﻌﻘﯾد اﻟﻛﺎﺋﻧﺎت اﻟﺣﯾﺔ ھﻲ ﻋن طرﯾق ﺗﺣدﯾد ﻋدد اﻟﺧﻼﯾﺎ وﻋدد أﻧواع اﻟﺧﻼﯾﺎ اﻟﺗﻲ ﯾﺗﻛون ﻣنها اﻟﻛﺎﺋن اﻟﺣي [5] ، ﻓﻔﻲ اﻟﻛﺎﺋﻧﺎت ﺣﻘﯾﻘﯾﺎت اﻟﻧوى ﺗﻌد وﺣﯾدات اﻟﺧﻠﯾﺔ أﻛﺑر ﻗﺳم ﻣنها ﻋﻠﻰ الارض، وﺗﺗﻛون ﻣن ﺧﻠﯾﺔ واﺣدة وﻧوع ﺧﻠﯾﺔ واحد، أﻣﺎ ﻓﻲ ﻣﻣﻠﻛﺔ اﻟﺣﯾواﻧﺎت ﻓﺗﺗﺑﺎﯾن أﻧواع اﻟﺧﻼﯾﺎ ﻓيها ﻣن 11 الى 4 ﻋﻧد اﻟﺻﻔﯾﺣﯾﺎت Placozoa واﻹﺳﻔﻧﺟﯾﺎت، وﺻوﻻ اﻟﻰ 200 ﻧوع ﻣن اﻟﺧﻼﯾﺎ ﻋﻧد اﻟﺛدﯾﯾﺎت، أﻣﺎ ﻋدد اﻟﺧﻼﯾﺎ ﻓﻲ ﺣﻘﯾﻘﯾﺎت اﻟﻧوى ﻓﯾﺗﺑﺎﯾن بين 1 في وحيدات الخلية الى 100 أس 12 في بعض الثدييات[6،7].
هناك العديد من الأمثلة على مفارقة القيمة C التي تشير الى ان مستوى التعقيد في الكائنات الحية غير مرتبط اطلاقا بحجم جينومها. فعلى سبيل المثال، هناك العديد من الصفحات Placozoans تتكون من خلية واحدة فقط، ومع ذلك تمتلك جينوما اكبر من جينوم الثدييات بالرغم من ان الثدييات تمتلك ازيد من 200 نوع من الخلايا باعداد تفوق 10 أس 12 خلية. مثلا. يوجد نوع من وحيدات الخلية يدعى Coscinodiscus asteromphalus يمتلك جينوم بحجم 25000 Mb بينما الانسان العاقل يمتلك ما يقارب 3200 Mb فقط. وبالمثل فان العديد من النباتات تمتلك عددا قليلا من أنواع الخلايا، ومع ذلك تمتلك جينوم اكبر من جينوم الثدييات بشكل كبير جدا.
مثال اخر لنوع من الأميبا يدعى Amoeba dubia يمتلك جينوما اكبر من جينوم الانسان بحوالي 209 ضعف [10]. ونوع من الطحالب وحيدة الخلية يدعى Gymnosporangium confusum يمتلك جينوم بحجم 893 Mb بينما ذبابة الفاكهة المعروفة تمتلك جينوم بحجم 180 Mb فقط. لماذا هذه المفارقة؟ هل تحتاج هذه الكائنات الصغيرة جدا والمكونة من خلية واحدة من نوع واحد من الخلايا كمية هائلة جدا من الجينوم لتقوم بوظائفها البسيطة (مقارنة بالكائنات الحية الاخرى). بينما الانسان بكل الأنظمة البيولوجية والأجهزة المعقدة وتريليونات الخلايا التي يصل أنواعها الى ما يقارب 200 نوع من الخلايا يحتاج ثمن 1/8 مما تحتاجه وحيدات الخلية [8].
لا نجد هذه الاختلافات المهولة في حجم الجينوم بين الكائنات الحية البعيدة من الناحية التصنيفية، والمختلفة من الناحية المرفولوجية بشكل كبير فقط، بل نجد هذه الاختلافات كذلك بين أنواع احيائية قريبة جدا جدا من بعضها البعض (حتى الخلقيين لن يصنفوها كانواع منفصلة). مثلا، نوع من ذبابة الفاكهة (دروسفيلا) D. Orena يمتلك جينوم اكبر مرتين من جينوم اقرب الكائنات الحية اليه على الاطلاق وهو نوع من نفس جنس ذبابة الفاكهة يدعى D. Erecta انظر [9]. مثال اخر نجده في جنس من الباراميسيومات وهو جنس من شعبة الهوادب، النوع الذي يحمل الاسم P. Aurelia يمتلك جينوم بحجم 190000 kb بينما اقرب الأنواع اليه والذي يسمى P. Caudatum يمتلك جينوم بحجم 8600000 kb أي اكبر من جينوم قريبة بحوالي 45 ضعفا [10].
كل هذه الأمثلة التي قدمناها تعد دليلا قويا على عدم ارتباط التعقيد بحجم الجينوم، وتؤكد ان النسبة الكبرى من جينوم بعض الكائنات الحية مجرد خردة ولا تؤدي أي وظيفة بيولوجية، فبينما يمتلك P. Caudatum جينوم بحجم 8600000 kb فان اقرب اقرباءه P. Aurelia يحتاج فقط الى 2.2% من هذه النسبة لاداء نفس الوظائف البيولوجية.
- مكونات جينوم الانسان
حوالي 50% من جينوم الانسان مكون من عناصر ناقلة Transposable elements وهي قطع طويلة من الحمض النووي تقوم بصناعة نسخ من نفسها ومضاعفاتها داخل الجينوم وتنقسم الى قسمين، القسم الأول يشفر لبروتينات تساعده على نسخ حمضها النووي DNA الى حمض نووي ريبي RNA وإعادة ادراجه داخل الجينوم، مثل، انزيم النسخ العكسي والانزيم المدمج، اما القسم الثاني فينقل نفسه بالاعتماد على انزيم الترانسبوزاز. [11]. وبعض الأبحاث الحديثة نسبيا تشير الى حوالي 70% من جينوم الانسان يتكون من الينقولات [15]. والكائنات الحية التي تمتلك جينومات بحجم اكبر بكثير من جينوم الانسان مثل الأسماك الرئوية والسلمندرات تمتلك نسبا اكبر من العناصر الناقلة[12].
يتعامل العلماء مع هذه العناصر الناقلة بشكل يومي، فنحن نشاهد العناصر الناقلة النشطة منها داخل الجينوم وهي تنسخ نفسها داخل الجينوم، ونعلم ان 50% من جينوم الانسان مكون من هذه العناصر لكونها تحمل نفس الجينات بنفس الترتيب كتلك التي لا تزال نشطة الى اليوم، ولذلك نعلم ان الغالبية العظمى منها غير وظيفية، لان النسخ الجديدة التي تتكون لا تؤدي أي وظيفة فور نشوءها، بل وقد طورت عند الخلايا ميكانيزمات لمحاربة هذه العناصر الناقلة ومنعها من النسخ[11,13]. طبعا، اكتشف العلماء بعضا من هذه العناصر وهي تؤدي وظائف ضرورية عند الكائنات الحية[14]. وهذا امر متوقع من ميكانيزمات التطور، لان هذا الأخير بامكانه العمل على التسلسلات الجينية للعناصر الناقلة كمادة خام من اجل الحصول على وظائف جديدة، وذلك عن طريق التعديل على العنصر الناقل ليكتسب وظيفة جديدة في عملية تسمى الخيار المشترك co-option. وهي عملية نادرة [16]. لذلك نجد ان نسبة قليلة جدا من العناصر الناقلة قد تبين انها اكتسبت وظيفة. بينما النسبة العظمى منها خردة وغير وظيفية. ومعرضة لكمية كبيرة من الطفرات دون أي تاثير على صلاحية الكائن، ما يتوافق مع النظرية المحايدة في التطور (كما راينا بخصوص الحمولة الجينية أعلاه).
الإنترونات أيضا تشكل حوالي 40% من جينوم الانسان، وتحتوي على الكثير من العناصر الناقلة. وتبين أيضا ان هذه القطع الكبيرة من الجينوم غير مقيدة وغير محفوظة من الناحية التطورية، وتتراكم فيها الكثير من الطفرات دون أي تأثير لها على صلاحية الكائن، باستثناء أول وأخر 150 نيوكليوتيد من كل انترون. ما يدل على كون هذه القطع في معظمها مجرد خردة داخل الجينوم[17]. بل وتوجد كائنات حية يكاد جينومها يكون خاليا من الإنترونات، مثلا، نوع من الخميرة يدعى Saccharomyces cerevisiae يمتلك حوالي 7000 جين في المجمل، 280 منها فقط هي التي تمتلك انترونات. والباقي حوالي 96% مجرد جينات جرداء عارية من الانترونات[18].
- المناطق المنحفظة في الجينوم
المناطق الوظيفية في الجينوم دائما ما تكون محفوظة ومقيدة من الناحية التطورية(مع وجود استثناءات قليلة جدا )، لذلك نجد التسلسلات الجينية الوظيفية تختلف بين الأنواع بشكل طفيف، بينما تلك التسلسلات الغير وظيفية دائما ما تكون معرضة للطفرات، ونجدها مختلفة من ناحية التسلسل الجيني بشكل كبير جدا بين الأنواع بسبب تراكم الطفرات فيها[19]. من اجل تحديد التسلسلات الوظيفية في الجينوم يقوم العلماء بمقارنة جينوم النوع المدروس مع جينوم أنواع أخرى من اقرباءه من الناحية التصنيفية، اذا وجدوا ان تسلسلا ما في الجينوم بقي محفوظا عند كل هذه الأنواع ولم يتعرض لتغيرات جينية كثيرة فذلك يشير دائما (مع وجود استثناءات قليلة) الى امتلاك هذا التسلسل لوظيفة ما. وتعد هذه التقنية في تحديد الوظائف الأقوى والأوسع انتشارا في الأوساط العلمية [19,20]. حتى ان الخلقيين انفسهم يعتمدون على “انحفاظ التسلسلات الجينة” لتحديد وظائف لها[22].
المناطق المخصصة للتشفير للبروتينات على الجينوم مثلا، والتي تشكل حوالي 1.5% من مجمل الجينوم، تظهر انحفاضا كبيرا عند الانسان واقرباءه من الثدييات، بالإضافة الى المناطق الجينومية التي تحتوي على التسلسلات المسؤولة عن تنظيم التعبير الجيني، ومعظم الدراسات تشير الى كون 5% فقط من جينوم الانسان مقيد تطوريا ومنحفظ على مستوى التسلسل الجيني[21، 23]. وفي بعض الدراسات ترتفع هذه القيمة الى 8.5% من الجينوم مقيد ومنحفظ[24]. ما يشير الى توافق هذه المعطيات مع الأدلة السابقة. والتي تقضي جميعها الى ان اكثر من 90% من جينوم الانسان مجرد خردة وغير وظيفي.
- تدهور التسلسلات المنسوخة
من المعروف كذلك ان نسبة كبيرة جدا من الجينوم تقارب 76% يتم نسخها الى حمض نووي ريبي RNA داخل الخلية[25]. فما الذي نتوقعه من هذه RNAs الناشئة داخلة الخلية لو كان معظم الجينوم غير وظيفي؟ الإجابة هي ان اليات مخصصة لتفكيك الحمض النووي الريبي داخل الخلية سوف تعمل على إزالة هذه الخردة وتفكيكها. وهذا بالضبط ما تم اكتشافه. ففي دراسة نشرت عام 2013 وجد الباحثون ان 80% من الحمض النووي غير المشفر للبروتينات لا يتجاوز نسخة واحدة او اقل في الخلية[26]. ما يعني ان تواجده قليل جدا جدا جدا داخل الخلايا. وانها تتدهور وتتلاشى بعد ما يتم نسها مباشرة.
وقد اثبثت العديد من الدراسات العلمية ان تثبيط هذه الميكانيزمات المسؤولة عن تدهور قطع الرنا RNA هذه. يتسبب في زيادة اعدادها وكثافتها داخل الخلية. [27.28.29.30]. ما يشير مجددا الى توافق كل هذه الأدلة وكون الحمض النووي الخردة نتاج نتاج بيانات علمية رصينة وليس فقط جهل بالوظيفة.
المصادر
5 . Kaufman SA (1971) Gene regulation networks: a theory for their global structures and behaviours. In: Moscona AA, Monroy A (eds) Current topics in developmental biology. Academic, New York, pp 145–182
6 . Srivastava M et al (2008) The Trichoplax genome and the nature of placozoans. Nature 454:955–960
7 . Goldberg WM (2013) The biology of reefs and reef organisms. University of Chicago Press, Chicago
8 . Naruya Saitu . Evolution of the Human Genome I The Genome and Genes. P 26
25. Robert E. Smith. Systems thinking in medicine and new drug discovery. P79